Nguyên quán ông gốc làng Đại Bối, huyện Đông Sơn, tỉnh Thanh Hóa, trước thuộc dòng dõi họ Lê. Thân sinh ông là Lê Minh Triết, húy Văn Linh, tự Minh Đạt, làm quan triều nhà Lê tước Hán Quận Công, lấy bà Trần Thị Từ Huệ người làng Cổ Chử, sinh ra ông.

Nguyên tên ông là Lê Minh Bảo, sinh giờ Dần ngày 7 tháng 1 năm Giáp Thân (tức 10 tháng 2 năm 1524) tại làng Cổ Chử, huyện Giao Thủy, phủ Thiên Trư­ờng, trấn Sơn Nam (nay thuộc xã Hồng Quang, huyện Nam Trực, tỉnh Nam Định).

Ông đỗ Trạng nguyên khoa Canh Tuất (1550) niên hiệu Cảnh Lịch thứ 3, đời Mạc Phúc Nguyên, thi đỗ khi 27 tuổi. Ông giữ các chức như: Lại Bộ Thượng thư, Nhập Thị Kinh Diên; đi sứ Trung Quốc đời Minh Thế Tông. Ông được phong tước Nghĩa Sơn Bá, Hồng Xuyên Hầu, Nghĩa Quận Công. Sau ba lần dâng sớ xin vua Mạc cải cách chính sự, nhà vua chấp thuận nhưng không thi hành, ông xin từ quan về trí sĩ, năm đó ông 63 tuổi.

Khi nhà Lê trung hưng, vời ông ra làm quan nhưng ông từ chối, giữ lòng trung với nhà Mạc, theo truyền thống của kẻ sĩ không thờ hai triều.

Ngày 1 tháng 2 năm Bính Tuất (1586), ông từ biệt gia đình, di cư về làng Phù Tải, huyện Bình Lục, tỉnh Hà Nam (nay là thôn Giải Đông, xã An Đổ, huyện Bình Lục, tỉnh Hà Nam) để ở ẩn dật. Ông mất ngày 5 tháng 12 năm Canh Tuất (tức 18 tháng 1 năm 1611) niên hiệu Hoằng Định nhà Lê, thọ 86 tuổi. Mộ táng ở làng Phù Tải, huyện Bình Lục, tỉnh Hà Nam. Ông được sắc phong Dực Bảo Trung Hưng Linh Phù Tôn Thần, gia tặng Đoan Túc Tướng Công Tôn Thần. Tại Phù Tải có đền thờ Trạng nguyên rất khang trang, có đủ đồ thờ tự, như: kiệu, bát biểu, võng lọng, v.v.

Sử sách ghi chép rất nhiều về Trạng nguyên Trần Văn Bảo. Riêng sách Lịch Triều Hiến Chương Loại Chí, mục "Nhân vật Chí", sử gia Phan Huy Chú đã xếp Trạng Trình Nguyễn Bỉnh Khiêm và Trạng nguyên Trần Văn Bảo vào bậc "Đức Nghiệp chi Nho".

Ngày 13 tháng 9 năm 2007 Sở Giáo dục và Đào tạo tỉnh Nam Định đã khánh thành Trường Trung học Phổ thông Trần Văn Bảo tại huyện Nam Trực và làm lễ khai giảng năm học 2007-2008.

Tỉnh Nam Định đã đặt tên đường Trần Văn Bảo ngay ở trung tâm thành phố Nam Định, gần công viên Mỹ Xá.